異丙腎上腺素誘導心絞痛模型

一、造模機制

異丙腎上腺素（ISO）是一種非選擇性β腎上腺素受體激動劑，通過以下機制誘導心肌損傷及心絞痛樣病變：

1. 心肌耗氧增加：激活β1受體，增強心肌收縮力、加快心率，導致心肌耗氧量顯著增加，誘發供需失衡。

2. 微循環障礙：激活β2受體引起外周血管擴張，降低動脈血壓和冠脈灌注壓，減少心肌血供。

3. 氧化應激與鈣超載：

• ISO增加心肌細胞對Ca2?的攝取，導致胞內Ca2?超載，損傷線粒體氧化磷酸化功能，減少ATP生成。

• 過量活性氧（ROS）產生，引發脂質過氧化和細胞膜損傷。

4. 炎癥與凋亡：通過上調IL-6、CRP等炎癥因子，激活凋亡通路（如caspase-3），加劇心肌細胞死亡。

二、造模方法與優化

1. 基本操作流程

• 動物選擇：常用Wistar或SD大鼠（體重200-250g）、小鼠（如C57BL/6或瑞士Webster品系）。

• 給藥方案：

• 劑量：大鼠皮下注射4-8 mg/kg，小鼠100-150 mg/kg，連續2天（間隔24小時）。

• 路徑：皮下或腹腔注射，前者更常用以減少局部刺激。

• 監測指標：

• 心電圖（ECG） ：注射后記錄肢體導聯（Ⅱ、Ⅲ、aVF）和胸導聯（V2）的ST段抬高、T波倒置及心律失常。

• 血清標志物：CK-MB、cT/ nT、LDH在給藥后16小時達峰值，提示心肌損傷。

• 病理檢查：48小時后可見心肌細胞排列紊亂、腫脹壞死，伴炎細胞浸潤。

2. 模型優化策略

• 劑量調整：梯度增加每日劑量（如從2 mg/kg逐步增至8 mg/kg）可降低急性死亡率（從80%降至40%）。

• 麻醉管理：使用烏拉坦麻醉維持半清醒狀態，減少應激反應對心臟功能的干擾。

• 時間窗選擇：小鼠模型在連續給藥后16小時取材，心肌損傷標志物水平穩定。

三、模型特點與評估

1. 優勢

• 高度可重復性：操作簡便，無需手術，適合大規模藥物篩選。

• 病理相似性：心肌壞死以小灶性分布為主，與人類心內膜下缺血病變相似。

• 多功能性：可通過調整劑量模擬輕度心肌損傷至急性心肌梗死（AMI）。

2. 局限性

• 機制差異：人類心絞痛多由冠脈狹窄引起，而ISO模型依賴耗氧量增加，病理生理不全一致。

• 損傷定位模糊：無法精準模擬特定冠脈分支閉塞導致的區域性梗死。

• 死亡率風險：高劑量ISO（如150 mg/kg）可導致小鼠急性死亡，需謹慎設計劑量。

四、應用領域

1. 藥物療效評價

• 抗心肌缺血藥物：如冠心舒通膠囊通過抑制AHR/SRC/ERK通路減少凋亡。

• 抗氧化劑：茶多酚（EGCG）通過清除ROS、恢復線粒體Ca2?穩態發揮保護作用。

• 抗糖尿病藥物：達格列凈在非糖尿病模型中顯著降低IL-1β和caspase-3水平，效果優于二甲雙胍。

2. 機制研究

• 能量代謝：異鼠李素通過PPARα/PGC-1α通路調控糖酵解，改善ISO誘導的能量代謝紊亂。

• 纖維化機制：慢性ISO刺激導致膠原Ⅰ/Ⅲ沉積，可模擬心力衰竭的心肌重構。

3. 技術方法開發

• 無創評估：結合超聲心動圖評估左室舒張功能障礙（如LV compliance下降）。

• 新型監測導聯：V2導聯對J點抬高最敏感，推薦用于模型成功率判斷。

五、與其他模型的對比

六、未來研究方向

1. 精準劑量-效應關系：探索不同品系動物對ISO敏感性的遺傳基礎，建立標準化給藥方案。

2. 多模態評估體系：整合ECG、生物標志物、影像組學和單細胞測序，全面解析心肌損傷動態。

3. 復合模型構建：結合高脂飲食或高血壓誘導，模擬合并代謝異常的心絞痛。

4. 臨床轉化優化：利用ISO模型篩選靶向β受體下游信號（如cAMP/PKA）的新型治療策略