高尿酸血癥動物模型

1 大鼠高尿酸血癥模型

(1)復制方法  體重約200g成年雄性大鼠，分別以200mg/kg體重、250mg/kg體重的劑量給大鼠灌服腺嘌呤加乙胺丁醇，每天灌服1次；200mg/(kg·d)為中劑量，250mg/(kg·d)為高劑量；中、高劑量大鼠于給藥第7, 14, 21日時血尿酸水平均可升高。

(2)模型特點  增加模型動物體內(nèi)尿酸、尿酸前體(次黃嘌呤、黃嘌呤)的量，或抑制腎小管尿酸的分泌均可引起機體血尿酸水平升高。大劑量給予尿酸或尿酸前體來提高大鼠血尿酸水平為目前復制大鼠高尿酸血癥模型的主要方法，有些是在前者的基礎上聯(lián)合抑制尿酸排泄藥(乙胺丁醇、煙酸等)或尿酸酶抑制劑(oxonic acid)。上述腺嘌呤法運用多，通常采用飼料喂養(yǎng)和灌胃兩種途徑，但是飼料喂養(yǎng)由于動物個體差異，導致攝入藥物量不均而造成模型動物血尿酸變化不均一。而經(jīng)口灌服腺嘌呤加乙胺丁醇造模則藥量容易控制，模型動物血尿酸變化比較穩(wěn)定。模型制作過程中乙胺丁醇的應用可增加尿酸在動物體內(nèi)的蓄積，使模型效果更為理想。本模型制作方法簡單，形成高尿酸血癥時間較短，*。

(3)比較醫(yī)學  臨床上高尿酸血癥是由于尿酸產(chǎn)生過多和/或腎臟排泄尿酸減少所致的疾病。由于嚙齒類動物體內(nèi)尿酸代謝與人類有很大差異，這些動物體內(nèi)的尿酸可以繼續(xù)通過尿酸酶等進一步分解成為尿囊素。而人則缺乏尿酸酶，大部分以尿酸形式從尿中排出。雖然存在上述差異，但目前嚙齒類動物仍被廣泛用于高尿酸血癥的模型制作和研究。大鼠高尿酸血癥時常導致其腎功能損害，因此多用于復制高尿酸血癥腎病模型，觀察高尿酸血癥時機體腎臟、脾臟的病理變化。而小鼠則常用于單純高尿酸血癥模型的建立，或合并其他疾病如高脂血癥、尿酸性腎病等模型的研究。

2 小鼠高尿酸血癥模型

1.次黃嘿呤高尿酸血癥小鼠模型

(1)復制方法  體重約為20g的KM小鼠，按1000mg/kg體重的劑量一次性經(jīng)腹腔注射次黃嘌呤(hypoxanthine)，注射后分別于預定時間采血作血尿酸測定。

(2)模型特點  經(jīng)腹腔注射次黃嘌呤后0.5h，模型小鼠血清尿酸值達到高峰，至6h后血清尿酸值可降低到一半，但仍接近高尿酸血癥的臨床診斷標準。與正常對照動物相比，模型動物血清尿酸值明顯升高并可持續(xù)24h。其中0.5～1h期間，尿值已超過血清尿酸值的飽和濃度。當采用低于1000mg/kg體重劑量的次黃嘌呤劑量造模時，則不但不能顯著升高血清尿酸值，反而會導致血尿酸降低，原因可能是激活機體代謝酶系統(tǒng)或腎臟代償功能加強所致。模型制作方法簡單，成模時間短，模型表現(xiàn)較穩(wěn)定。

(3)比較醫(yī)學  由于人類高尿酸血癥病因復雜，影響因素多，形成時間長，因此制備相應的動物模型較困難。高尿酸血癥患者除表現(xiàn)為尿酸排泄減少外，常伴有機體嘌呤代謝紊亂。本模型采用直接注射生成尿酸的前體物質——次黃嘌呤的方法，可以較簡便地建立穩(wěn)定性較好的高尿酸血癥動物模型。模型適用于抗高尿酸血癥藥物治療和藥物篩選方面的研究。

2.氧嗪酸鉀鹽高尿酸血癥小鼠模型

(1)復制方法  體重約為28g的雄性KM小鼠，按300mg/kg體重的劑量經(jīng)腹腔注射氧嗪酸鉀鹽，注射后2h后其血尿酸水平明顯升高，與正常對照對比有顯著差異(P<0.001)。

(2)模型特點  本模型制作方法簡便，短時間內(nèi)就可造成血尿酸升高，重復性好，但模型小鼠形成的高尿酸血癥僅能維持5h，也存在時效性。本模型在上使用較為普遍，通常用于抗高尿酸血癥和痛風藥物治療作用的評價。

(3)比較醫(yī)學  高尿酸血癥時機體出現(xiàn)尿酸生成增多或腎臟尿酸排泄減少。本模型使用的氧嗪酸(oxonic acid)，是一種化學尿酸酶抑制劑，它可抑制模型小鼠體內(nèi)的尿酸酶活性，使動物體內(nèi)的尿酸不能分解，從而造成機體內(nèi)血清尿酸生成增多，后形成高尿酸血癥動物模型。本模型的造模機制、高尿酸血癥的發(fā)生時間和維持時間，與腺嘌呤造成的高尿酸血癥動物模型明顯不同，后者主要是采取增加動物體內(nèi)的尿酸含量造模，同時高尿酸血癥的維持時間也較長。

3 禽類高尿酸血癥模型

(1)復制方法  ①給實驗雞按4g/kg體重的劑量每天飼喂腺嘌呤，至第3周實驗雞血尿酸水平明顯升高，且可持續(xù)穩(wěn)定8周以上，但其腎功能變化、腎臟的病理改變不明顯。②按350～700mg/kg體重的劑量每天給鵪鶉飼喂尿酸，或按300600mg/kg體重的劑量每天飼喂腺嘌呤，也可引起鵪鶉出現(xiàn)持續(xù)性高尿酸血癥，并且腎功能及體重未見明顯異常。

(2)模型特點  禽類動物機體的嘌呤核苷酸代謝途徑，由于其體內(nèi)缺乏尿酸酶，多以尿酸為終產(chǎn)物排出體外。所以應用禽類復制高尿酸血癥模型時既不用添加尿酸酶的抑制物。且還具有高尿酸血癥水平持續(xù)穩(wěn)定以及腎功能損害少的優(yōu)點。本模型制備方法簡便，實用性強。如采用灌胃方法造模則效果更為理想。

(3)比較醫(yī)學  人類原發(fā)性高尿酸血癥主要由于腎臟尿酸排泄減少和肌體內(nèi)尿酸生成過多所致。以往多選用嚙齒類動物來復制高尿酸血癥模型，但由于嚙齒類動物高尿酸血癥模型其體內(nèi)血尿酸持續(xù)時間短且不穩(wěn)定，同時容易造成腎功能損害，因此與臨床上人類高尿酸血癥在發(fā)病病因上有較大差別。而禽類與人的嘌呤核苷酸代謝途徑相似，缺乏尿酸酶，都以尿酸為終產(chǎn)物排出體外，故選用禽類作為高尿酸血癥模型動物比嚙齒類動物模型更能準確的反映機體內(nèi)嘌呤核苷酸的代謝水平，雞、鵪鶉高尿酸血癥模型維持時間較長，且腎臟損傷輕微，能更好地再現(xiàn)人類高尿酸血癥的發(fā)生機制。本模型是抗痛風藥物篩選及療效觀察的理想動物模型。